הקשר בין פעילות גופנית להורדת כולסטרול רע והעלאת כולסטרול טוב, הינו ברור. על כן, אחת מדרכי הטיפול העיקריות המכוונות להתאמת רמות הכולסטרול הכלליות לרמות כולסטרול אופטימליות, ובפרט העלאת הכולטרול הטוב- הינה בדרך של הגברת הפעילות הגופנית. מחקרים שונים מצביעים על היתרונות המשמעותיים של פעילות גופנית, הן בשילוב שינויי תזונה המכוונים להפחתת כולסטרול, והן באופן עצמאי.

פעילות גופנית מומלצת במיוחד לאלו הסובלים מרמות טריגליצרידים גבוהות, רמות HDL נמוכות ועודף משקל. ככלל, מומלץ לשאוף לשאוף לבצע פעילות גופנית במשך 30 דקות, במרבית ימי השבוע.
יש שנוטים לחשוב כי רק פעילות גופנית מאומצת עשויה להניב תועלת, אך מדובר בתפיסה שגויה. גם פעילות גופנית מתונה, כגון שחיה, הליכה או רכיבה על אופניים, עונים על הצורך בפעילות גופנית.

כדאי לנסות להתחיל לשלב פעילות גופנית באופן הדרגתי וללא שינויים שמצריכים תמרונים מיוחדים כמו אמצעי הגעה מיוחדים או שעות לא נוחות - כך למשל, ניתן לרדת תחנה אחת באוטובוס לפני תחנת היעד, לעלות קומה או שתיים ברגל במקום במעלית, להגיע לעבודה או לחבר עם אופניים במקום עם רכב וכד'. לפעילויות גופניות מחוץ לשעות הרגילות, חשוב לבחור בפעילויות כיפיות, שיעשו חשק ולאו דווקא במסגרות כמו חדר כושר או חוג אירובי, שלעתים יכולים להימאס בקלות לגבי מי שפעילות זו אינה מועדפת עליו. כמו כן, חשוב לבחור בפעילות גופנית שאינה מושפעת לחלוטין ממזג אוויר, שיכול לגרום לדחיית הפעילות.